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炒股配资怎么配血液检查未见明显异常

惰性淋巴瘤中，组织学转化（HT）常导致预后不良，是此类淋巴瘤管理中的重大挑战。先前的研究表明，MYD88突变与某些血液系统恶性肿瘤的转化相关。本文报告一例罕见的伴MYD88突变的脾边缘区淋巴瘤（SMZL）病例，该病例转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）并伴有新发的遗传学异常。MYD88基因在SMZL中的作用目前尚不清楚。通过本病例回顾了相关研究，结果表明MYD88突变与其他遗传学异常可能在这一过程中发挥重要作用。未来有必要收集更多此类罕见病例以行进一步研究。

背景

脾边缘区淋巴瘤（SMZL）是一种起源于脾脏边缘区的惰性小B细胞肿瘤。它累及脾脏、骨髓和外周血，占所有非霍奇金淋巴瘤的 2%。临床上，SMZL主要表现为脾肿大，可通过骨髓活检结合循环B细胞的表型分析进行诊断。SMZL是一种惰性疾病，无症状患者通常只需随访观察。对于需要治疗的患者，脾切除术和利妥昔单抗输注是常用的治疗选择。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占成人NHL病例的最大比例。这种恶性肿瘤起源于生发中心内的成熟B细胞，具有显著的异质性。

尽管SMZL的生物学行为以惰性为主，但一小部分患者表现出侵袭性特征，并可能发生转化，主要转化为DLBCL。虽然低度恶性淋巴瘤向高度恶性B细胞肿瘤的转化已有充分记载，但关于SMZL患者组织学转化（HT）的发生率、与这种转化相关的因素以及这些患者的临床和生物学特征及预后的信息有限。证实SMZL患者发生转化的报道较少，特别是通过免疫球蛋白重链（IgH）测序获得精确证据的研究。目前，关于这种类型转化机制的研究仍然非常有限，并且SMZL在发生转化的边缘区淋巴瘤中仅占一小部分。HT和其他恶性肿瘤通常是预后不良的主要危险因素，需要改变肿瘤行为和治疗方法。本文报告一例MYD88突变的SMZL在确诊近六年后转化为DLBCL的病例。这种突变在SMZL中并不常见，其意义尚不清楚。本文通过广泛的文献综述回顾了相关的研究进展。

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病例

患者男，75 岁，无有毒化学物质接触史，于 2016 年因两个月腹胀和乏力就诊我院。血液检查未见明显异常，EB病毒DNA（EBV-DNA）阴性。腹部超声和增强CT显示显著脾肿大，超声测量显示肋间脾厚度 71 mm，肋缘下长度71 mm。正电子发射断层扫描CT（PET-CT）未见明显异常。由于脾脏显著肿大，患者接受了脾切除术。术后标本显示脾脏明显肿大，最大直径 23 cm，白髓增多，淋巴滤泡增大，红髓内可见大量淋巴细胞形成小结节。免疫组化结果如下：Bcl-2（+）、Bcl-6（+）（生发中心稀疏）、CyclinD1（-）、CD3（+）（T细胞）、CD5（+）（T细胞）、CD10（+）（生发中心稀疏）、CD20（+）、CD21 FDC（+）、CD23 FDC（+）、CD43（-）、CD79a（+）、kappa（+）、lambda（-）、Ki-67（+）5%、PAX-5（+）、SOX-11（-）、CD25（-）、CD123（-）。骨髓穿刺和活检显示淋巴细胞比例增加，但无明显原始细胞，核型为47，XY，+3。最终诊断为脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。由于PET-CT显示除脾脏外无其他组织受累，患者未接受进一步放疗或化疗，而是进行定期随访观察。在此期间，患者病情稳定，无肿瘤活动证据或血细胞计数变化。2022 年门诊随访时，腹部CT扫描显示升结肠壁明显不均匀增厚（图1）。随后的PET-CT评估显示升结肠壁增厚、僵硬，可见软组织影，FDG摄取增高，SUVmax/av=13.4/8.2。腹膜和肠系膜可见多发肿块和结节，主要位于左侧，最大病灶约 7.5×9.8 cm，与邻近肠壁边界不清，FDG摄取增高（SUV max/av=21.5/12.7），提示淋巴瘤。患者随后接受了右半结肠切除术，术后病理显示结肠边缘和浆膜下脂肪组织有淋巴细胞增殖。免疫组化显示以下标志物：CD20（+）、PAX-5（+）、CD10（+）、Bcl-6（+40%）、Mum-1（+）、Bcl-2（+95%）、Ki-67（+85%）、C-myc（+40%）、CD3（-）、CD5（-）、CD21（弱阳性）、CD23（-）、TdT（-）、CD30（-）、P53（正常染色）、PD-1（+）、CD19（+）、CyclinD1（-）、EBER（-）、CD43（+）。根据免疫组化结果，最终诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤（生发中心型）。

▲图1 2022年诊断时的PET-CT影像

患者于 2023 年 3 月 21 日开始接受R2方案治疗，具体为利妥昔单抗联合来那度胺。截至目前，患者已完成 16 个周期的R2治疗方案，每六个月至少进行一次PET-CT评估，病情持续稳定。近期胸部和腹部CT扫描及浅表淋巴结超声检查均未发现明显淋巴结肿大。对该患者的SMZL和DLBCL病理样本进行了淋巴瘤相关突变的下一代测序（NGS）和免疫球蛋白重链基因重排测序。结果显示，两个不同标本的B细胞群共享某些基因突变（MYD88 L265P）和相同的免疫球蛋白重链基因重排（IgHV3-23D/IgHJ4）（表1和表2），表明这两种淋巴瘤具有共同起源。此外，DLBCL还表现出新获得的基因突变和IgH重排（表1和表2）。值得注意的是，血液中的EBV-DNA以及DLBCL组织中EB病毒编码RNA（EBER）的原位杂交均为阴性，表明患者未感染EB病毒。研究人员推测，该患者的SMZL发生了组织学转化，进展为DLBCL，部分肿瘤细胞可能获得了新的基因突变。

▲表1 SMZL和DLBCL中的IgH重排和基因突变

▲表2 SMZL和DLBCL中的IgH序列

讨论

本文报告一例SMZL患者在确诊六年后转化为DLBCL的病例。NGS显示两种疾病存在相同的基因突变和IgH重排序列，证实了从SMZL到DLBCL的转化（图2）。在低级别B细胞肿瘤中，如滤泡性淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），转化为高度恶性淋巴瘤是这些疾病自然病程的公认特征。SMZL的转化可能性约为 10%-15%，介于CLL/SLL和FL之间。血细胞减少、低蛋白血症、复杂核型（CK）、血红蛋白浓度、血小板计数、乳酸脱氢酶水平和肺门以外淋巴结肿大评分是预测转化的指标，其中染色体核型尤为重要。在接受脾切除术的患者中，11% 发生淋巴瘤转化，中位转化时间为 1.91 年。

▲图2 时间线

组织学转化（HT）已被证实会显著恶化肿瘤预后，尤其是增加所有亚型边缘区淋巴瘤的死亡率。此外，HT在其他淋巴瘤中也始终与不良预后相关，包括滤泡性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。尽管利妥昔单抗的使用可改善转化型淋巴瘤患者的预后，但准确有效预测HT仍是一个极具意义的科学挑战。值得注意的是，本例患者在确诊转化后两年仍状况良好，这可能与利妥昔单抗的应用密切相关。

多项研究表明，特定基因突变可能在惰性肿瘤向更具侵袭性和高度恶性形式的转化中发挥关键作用（表3）。p53突变通过导致基因组不稳定性，驱动FL转化为更具侵袭性的淋巴瘤。P16（CDKN2A）、BCL-6和MYD88基因的突变与惰性淋巴瘤（包括滤泡性淋巴瘤[FL]和华氏巨球蛋白血症[WM]）向高级别淋巴瘤的转化相关。实体瘤中也存在与淋巴瘤类似的转化机制。例如，EGFR、BRAF V600E和T790M突变与肺癌和脑癌的转化相关，提示信号通路的异常在这些过程中发挥作用。

▲表3 与组织学转化相关的肿瘤研究

值得注意的是，MYD88仅在约 7% 的SMZL病例中出现，且常为孤立事件，其在SMZL中的意义尚不完全明确。本例患者存在MYD88突变并伴随其他新发基因异常，这可能为SMZL的组织学转化（HT）提供有价值的见解。已有报道称MYD88突变与多种其他癌症的肿瘤形成或转化相关。在B细胞淋巴瘤中，尤其是携带MYD88突变的淋巴瘤，一种名为My-T-BCR复合物的多蛋白超复合体（包含MYD88、Toll样受体9[TLR9]和B细胞受体[BCR]）通过激活NF-κB和mTOR信号通路，在维持淋巴瘤细胞存活和增殖中发挥关键作用，且在这类患者中，BTK抑制剂和mTOR信号抑制剂已显示出显著疗效。MYD88突变可导致NF-κB通路持续激活，调控炎症细胞因子、趋化因子和黏附分子的产生，同时促进M2型巨噬细胞极化，最终改变肿瘤微环境以支持肿瘤生长并增加肿瘤细胞的增殖与存活。在华氏巨球蛋白血症（WM）中，MYD88野生型患者的转化风险显著升高，5 年转化率达 16%，且这类患者预后往往较差。在浆细胞瘤患者中，单一的MYD88突变不足以诱发淋巴瘤，MYD88突变被认为是一种癌前突变，可驱动正常B细胞向致瘤性B细胞转化。在本例中，研究人员还发现HT后的肿瘤细胞除MYD88外还存在新的基因突变，提示MYD88可能并非单独在转化过程中发挥作用。在滤泡性淋巴瘤（FL）中，MYD88常在转化过程中发生突变，可能作为转化的驱动因素。在非血液系统肿瘤中，MYD88也与肿瘤发生和转化相关。例如，在角质形成细胞转化和癌变过程中，MYD88通过影响RAS的表达发挥关键作用。卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）可上调Toll样受体4（TLR4）的表达，而作为衔接蛋白的MYD88及其他相关基因的表达也相应升高，导致正常细胞转化为肿瘤细胞。然而，关于MYD88参与SMZL转化的报道极为罕见，对其在SMZL中作用的研究也非常有限。本文报道的病例为研究MYD88在SMZL中的作用提供了有价值的参考。

总之，本文报告了一例初始诊断八年后因MYD88突变导致SMZL转化为DLBCL的罕见病例。MYD88突变联合新出现的基因异常可能在SMZL转化过程中发挥关键作用。未来需要收集更多此类病例以阐明基因转化机制。

淋巴瘤211基因突变检测（NGS方法学）覆盖了文中提及的MYD88、p16（CDKN2A）、BCL6、TP53基因，为患者提供鉴别诊断、预后分层、用药指导等。IG基因重排检测（PCR+毛细管电泳基因扫描法）可辅助鉴别增生性淋巴瘤的良恶性、鉴别肿瘤B谱系和淋巴细胞克隆性关系。

参考文献：

Chen, Y., Chen, T., Fan, S. et al. A rare case of splenic marginal zone lymphoma with MYD88 mutation transformed into diffuse large B-cell lymphoma: case report and literature review. Ann Hematol 104, 1269–1274 (2025). https://doi.org/10.1007/s00277-024-06080-5

发布于：江苏省

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